инструкция

Активное вещество: темсиролимус (temsirolimus)

Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Лекарственная форма

ТОРИЗЕЛ®

конц. д/пригот. р-ра д/инф. 25 мг/1 мл: фл. 1.2 мл в компл. с растворителем рег. №: ЛСР-001305/10 от 24.02.10 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Форма выпуска, состав и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, бесцветный или светло-желтого цвета; приложенный растворитель - прозрачный или практически прозрачный раствор от светло-желтого до желтого цвета.

Вспомогательные вещества: ?-токоферол - 0.75 мг, этанол - 394.6 мг, лимонная кислота - 0.025 мг, пропиленгликоль - 503.325 мг.

Растворитель: полисорбат 80 - 400 мг, макрогол 400 - 427.73 мг, этанол - 199.09 мг.

1.2 мл (30 мг) - флаконы из прозрачного стекла (тип I) (1) в комплекте с растворителем (фл. 1.8 мл 1 шт.) - пачки картонные.

Показания

— распространенный почечно-клеточный рак.

— рецидивирующая и/или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны.

Побочное действие

В ходе клинических исследований отмечались следующие серьезные нежелательные явления, связь которых с терапией препаратом Торизел® нельзя исключить: реакции гиперчувствительности и/или инфузионные реакции (включая нежелательные явления, представляющие угрозу для жизни и, в редких случаях, со смертельным исходом), гипергликемия и/или непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника и осложненное заживление ран, тромбоцитопения, нейтропения (включая фебрильную нейтропению), тромбоэмболия легочной артерии.

Наиболее частыми (как минимум в 20% случаев) нежелательными явлениями являются: анемия, тошнота, сыпь (в т.ч. зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в т.ч. отек лица, периферический отек), астения, слабость, тромбоцитопения, диарея, повышение температуры тела, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, стоматит, рвота, гипергликемия, гиперхолестеринемия, извращение вкусовых ощущений, кожный зуд, кашель, инфекции, пневмония, одышка.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинацию препарата Торизел® и интерферона альфа.

Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел® у пациентов с почечно-клеточным раком, но не выявлялись у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны: анафилаксия, нарушение заживления ран, почечная недостаточность с летальным исходом, перикардиальный выпот (включая случаи, требующие вмешательства), судороги и тромбоэмболия легочной артерии.

Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел® у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, но не выявлялись у пациентов с почечно-клеточным раком: тромбоцитопения и нейтропения (включая фебрильную нейтропению).

Развитие нежелательных реакций после введения темсиролимуса в дозе 175 мг в неделю у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (таких как, инфекции или тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести), наблюдается чаще, чем у пациентов, получающих темсиролимус в дозе 75 мг в неделю при обычном режиме.

Нежелательные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей градацией: очень частые - более 1/10; частые - более 1/100, но менее 1/10; нечастые - более 1/1000, но менее 1/100.

Со стороны системы кроветворения: очень частые – тромбоцитопения**, нейтропения, анемия; частые – лейкопения**, лимфопения.

Со стороны нервной системы: очень частые - извращение вкусовых ощущений, бессонница, головная боль; частые - отсутствие вкусовых ощущений, сонливость, парестезия, головокружение, депрессия, тревога; нечастые - внутричерепное кровоизлияние, судороги.

Со стороны органа зрения: частые – конъюнктивит, нарушение слезоотделения; нечастые - кровоизлияние в глазное яблоко***.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые – венозные тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, в некоторых случаях с летальным исходом), повышение АД, тромбофлебит; нечастые – перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие вмешательства.

Со стороны дыхательной системы: очень частые – одышка, носовое кровотечение**, кашель, бронхит*, фарингит, ринит, синусит, фолликулит, пневмония (включая интерстициальную пневмонию); частые – пневмонит, плевральный выпот (включая случаи с летальным исходом), инфекции верхних дыхательных путей, интерстициальные заболевания легких; нечастые – ларингит.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые – боль в животе, тошнота, рвота, стоматит (включая афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, глоссит, боль во рту), мукозит, диарея, анорексия, запор; частые – вздутие живота, гингивит, гастрит**, дисфагия, боль в области ротовой полости, кровотечение из ЖКТ (включая анальное, ректальное, геморроидальное кровотечение, кровотечение из губ, в ротовую полость, кровотечение из десен); нечастые - перфорация кишечника (имеется сообщение об одном летальном исходе).

Со стороны мочевыделительной системы: очень частые – инфекции мочевыводящих путей (включая цистит), дизурия, гематурия, учащение мочеиспускания; частые – почечная недостаточность (включая случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые – сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная, пустулезная сыпь, экзема, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь), крапивница (включая генерализованную крапивницу), кожный зуд, акне, нарушение структуры ногтевой пластины, сухость кожи; частые – эксфолиативный дерматит, экхимозы***, петехии***.

Со стороны костно-мышечной системы: очень частые – боль в спине, артралгия; частые – миалгия (включая спазмы мышц нижних конечностей).

Со стороны иммунной системы: частые – аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.

Нарушения метаболизма и питания: очень частые – гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита; частые – гипофосфатемия, сахарный диабет, дегидратация, гипокальциемия.

Лабораторные показатели: очень частые – повышение концентрации креатинина в плазме крови; частые – повышение активности АСТ и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Прочие: очень частые – боль в грудной клетке, отеки (включая генерализованные отеки, периферические отеки, отек лица, отек мошонки, отек гениталий), повышение температуры тела, слабость, астения (имеется сообщение об одном летальном исходе), присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций (в т.ч. целлюлит, опоясывающий герпес, герпес слизистой оболочки ротовой полости, герпес глаз, простой герпес, абсцесс, грипп, раневые инфекции (включая послеоперационные раны)); частые - замедленное заживление ран, озноб, сепсис* (включая септический шок), кандидоз кожи и слизистых оболочек, грибковые инфекции/грибковый дерматит, боль различной локализации.

* нежелательные реакции 3 и более степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteriafor Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.

** нежелательные реакции всех степеней в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteriafor Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.

*** все нежелательные реакции 1 и 2 степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteriafor Adverse Events) наблюдались в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.

В ходе постмаркетинговых исследований применения препарата Торизел®отмечались случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона, рабдомиолиза, реакций по типу ангионевротического отека, пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci.

Противопоказания к применению

— нарушение функции печени средней и тяжелой степени с концентрацией билирубина в плазме крови в 1.5 раза и более превышающей верхнюю границу нормы;

— возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучена недостаточно);

— беременность;

— период грудного вскармливания;

— гиперчувствительность к темсиролимусу, его метаболитам (в т.ч. сиролимусу), полисорбату-80 или любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственного препарата Торизел®.

С осторожностью:

— нарушение функции печени легкой степени тяжести;

— тяжелая почечная недостаточность;

— гиперчувствительность к антигистаминным препаратам в анамнезе или у больных, которым антигистаминные препараты противопоказаны по другим причинам;

— алкоголизм (препарат содержит этанол);

— черепно-мозговая травма или заболевания головного мозга (эпилепсия);

— периоперационный период;

— опухолевое поражение головного мозга (первичное, вторичное) и/или сопутствующая терапия антикоагулянтами (повышение риска внутримозговых кровотечений);

— сахарный диабет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватные контролируемые исследования применения темсиролимуса у женщин при беременности не проводились, поэтому препарат Торизел® противопоказан беременным женщинам.

Женщинам детородного возраста и их партнерам следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Торизел® и в течение 3 месяцев после ее окончания.

Неизвестно, выделяется ли темсиролимус с грудным молоком. В связи с этим, во время терапии препаратом Торизел® рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Применение при нарушениях функции печени

При необходимости применения препарата Торизел® у пациентов с нарушением функции печени легкой степени(концентрация билирубина превышает верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, или активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) выше верхней границы нормы, а концентрация билирубина не превышает верхнюю границу нормы) препарат Торизел® следует применять с осторожностью.

Применение препарата Торизел® противопоказано у пациентов с концентрацией билирубина в плазме крови, превышающей верхнюю границу нормы в 1.5 раза и более.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Применение у детей

Препарат противопоказан к применению в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучена недостаточно).

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Особые указания

Лечение препаратом Торизел® необходимо проводить под наблюдением врача-онколога.

У пациентов пожилого возраста повышена вероятность развития таких нежелательных реакций, как отек лица, пневмония, плевральный выпот, тревога, депрессия, одышка, лейкопения, лимфопения, миалгия, потеря вкусовых ощущений и инфекции верхних дыхательных путей, ринит, плеврит, бессонница, головокружение, артралгия, мукозит.

Т.к. темсиролимус практически не выводится почками, исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью разной степени тяжести, в т.ч. находящихся на гемодиализе, не проводились.

Концентрации темсиролимуса и его метаболита сиролимуса увеличиваются у пациентов с повышенной активностью АСТ или концентрацией билирубина. В связи с этим до начала терапии темсиролимусом и периодически в течение всего времени терапии рекомендуется определять концентрацию АСТ и билирубина.

В клиническом исследовании наблюдались тромбоцитопения 3, 4 степени и/или нейтропения 3, 4 степени (см. раздел "Побочное действие").

У пациентов с опухолями центральной нервной системы (ЦНС) (первичные опухоли или метастазы в ЦНС) и/или получающих терапию антикоагулянтами повышен риск развития внутричерепного кровоизлияния (в т.ч. с летальным исходом) при применении темсиролимуса.

У пациентов, получавших препарат Торизел® по поводу распространенного почечно-клеточного рака и/или с ранее существовавшей почечной недостаточностью, наблюдались случаи почечной недостаточности (в т.ч. с летальным исходом).

У некоторых больных, получавших комбинированную терапию темсиролимусом и интерфероном альфа, отмечалось развитие катаракты.

Лечение препаратом Торизел® может осложняться развитием реакций гиперчувствительности или инфузионных реакций, включая жизнеугрожающие, в редких случаях, со смертельным исходом. Эти реакции могут развиваться в самом начале инфузии препарата, но могут проявляться и в ходе последующих введений. Во время в/в инфузии препарата Торизел® больные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением. При развитии тяжелых токсических реакций следует приостановить введение препарата Торизел® и провести соответствующую терапию. Решение вопроса о продолжении лечения должно приниматься на основании оценки соотношения пользы и риска.

Если у пациента развилась реакция гиперчувствительности во время введения препарата Торизел®, необходимо немедленно прекратить инфузию и наблюдать больного как минимум в течение 30-60 мин в зависимости от выраженности реакции. По усмотрению врача лечение может быть возобновлено. В этом случае за 30 мин до начала инфузии препарата Торизел® следует ввести блокатор Н1-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин), если этот препарат не вводился ранее, и/или блокатор Н2-гистаминовых рецепторов (например, фамотидин в дозе 20 мг в/в или ранитидин в дозе 50 мг в/в). Эффективность глюкокортикостероидов в этих ситуациях не была показана. Затем можно возобновить инфузию с меньшей скоростью (до 60 мин) и завершить ее в течение 6 ч после добавления 0.9% раствора натрия хлорида.

В связи с рекомендацией использования антигистаминных препаратов до начала инфузии, следует с осторожностью применять препарат Торизел® у пациентов с гиперчувствительностью к антигистаминным препаратам в анамнезе или у больных, которым антигистаминные препараты противопоказаны по другим причинам.

Пациентов, в первую очередь, больных, страдающих сахарным диабетом, следует проинформировать о возможности повышения концентрации глюкозы в крови на фоне терапии препаратом Торизел®. Это может потребовать назначения или увеличения дозы инсулина и/или гипогликемической терапии. Больным следует сообщать лечащему врачу о случаях чрезмерной жажды, увеличения объема мочи или частоты мочеиспускания.

В связи с тем, что на фоне терапии препаратом Торизел® были отмечены случаи развития неспецифического интерстициального пневмонита, в редких случаях приводящего к летальному исходу, больных следует наблюдать с целью своевременного выявления симптомов респираторных заболеваний. В некоторых случаях течение неспецифического интерстициального пневмонита было бессимптомным или с минимальными клиническими проявлениями, которые выявлялись при проведении компьютерной томографии грудной клетки или рентгенографического исследования. Возможно также появление кашля, одышки и лихорадки. Для некоторых пациентов требуется отменить терапию препаратом Торизел® или дополнительно назначить глюкокортикостероиды и/или антибиотики, в то время как для других пациентов лечение можно продолжать без дополнительного вмешательства.

До начала терапии препаратом Торизел® рекомендуется проведение рентгенологического исследования или компьютерной томографии грудной клетки. Подобное обследование надлежит периодически проводить также во время лечения препаратом Торизел® даже при отсутствии признаков респираторного заболевания. В случае появления признаков респираторного заболевания следует приостановить терапию препаратом Торизел® до разрешения симптоматики и исчезновения рентгенологических признаков пневмонита, если таковые имелись. При проведении дифференциальной диагностики следует учитывать возможность развития оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci. Кроме того, следует рассмотреть возможность применения глюкокортикостероидов и/или антибиотиков. Необходимо оценить возможность проведения профилактики пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci, у пациентов, которым требуется одновременное лечение глюкокортикостероидами.

Применение препарата Торизел® сопровождалось увеличением концентрации триглицеридов и холестерина в плазме крови, что может потребовать назначения или увеличения дозы гиполипидемических препаратов. До начала терапии препаратом Торизел®, а также во время лечения следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Применение препарата Торизел® сопровождалось ухудшением заживления ран, в связи с чем его следует применять с осторожностью в периоперационном периоде.

У некоторых больных, получающих одновременно темсиролимус и ингибиторы АПФ, отмечались реакции, сходные с ангионевротическим отеком, в т.ч. отсроченные реакции, возникающие спустя 2 месяца после начала лечения.

Одновременное применение темсиролимуса и сунитиниба приводит к развитию токсичности, лимитирующей дозу препаратов. Данный побочный эффект может проявляться макуло-папулезной сыпью, подагрой и/или целлюлитом, требующими госпитализации.

Препарат Торизел®, как и другие иммунодепрессанты, может снижать иммунологический ответ на вакцинацию, поэтому на фоне лечения препаратом Торизел® следует избегать применения живых вакцин.

Торизел® (смесь "концентрат-растворитель") содержит 35 об.% этанола, т.e. до 693.5 мг этанола на дозу 25 мг, что эквивалентно 17.6 мл пива или 7.3 мл вина; содержание этанола на дозу 175 мг составляет до 4.85 г, что эквивалентно 123 мл пива или 51 мл вина. Это может представлять угрозу для людей, страдающих алкоголизмом. Следует также учитывать этот факт при лечении больных из групп высокого риска, а именно: пациентов с заболеваниями печени или больных эпилепсией.

Применение препарата Торизел® может приводить к иммуносупрессии. В связи с этим следует тщательно наблюдать пациентов на предмет развития инфекций. У пациентов, получающих темсиролимус, были выявлены случаи развития пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci, в некоторых случаях с летальным исходом. Многие из этих пациентов также получали терапию глюкокортикостероидами или другими иммуносупрессивными препаратами. В связи с этим следует рассмотреть возможность проведения профилактики пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci, у пациентов, которые одновременно получают лечение глюкокортикостероидами или другими иммуносупрессивными препаратами.

Частота и выраженность побочных эффектов зависит от дозы. У пациентов, получающих начальную дозу 175 мг в неделю, необходим мониторинг состояния для принятия решения по снижению дозы препарата.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния препарата Торизел® на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Однако при необходимости управления автомобилем и работы со сложной техникой следует учитывать, что препарат содержит этанол, а также может вызывать головокружение и другие побочные реакции со стороны нервной системы.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С. Не замораживать. Срок годности концентрата во флаконах – 3 года, растворителя во флаконах – 3 года.