стиварга инструкция

Цена стиварга в аптеках Санкт-Петербурга

?Состав:Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:Действующее вещество: регорафениб - 40,00 мг.Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 100,00 мг, кроскармеллоза натрия - 154,00 мг, магния стеарат - 3,60 мг, повидон-25 - 160,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 2,40 мг.Пленочная оболочка: опадрай IIТМ 85G35294 розовый (железа оксид красный Е172 - 0,0648 мг, железа оксид желтый Е172 - 0,0732 мг, лецитин - 0,42 мг, макрогол/PEG 3350 - 1,482 мг, поливиниловый спирт, частично гидролизованный - 5,28 мг, тальк - 2,40 мг, титана диоксид Е171- 2,28 мг) - 12,00 мг.Описание:Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено "40", на другой стороне - "BAYER".Фармакодинамика:Механизм действияРегорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFR1,-2,-3,TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAVv600E), а также входящие в состав микроокружения опухоли (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Благодаря этому регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак и гастроинтестинальные стромальные опухоли. Эффект препарата связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб показывает антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты препарата в организме человека (М-2 и М-5) по своей эффективности на моделях in vitro и in vivo сопоставимы с регорафенибом.Фармакокинетика:ВсасываниеПосле приема таблеток регорафениба его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 69-83 %.Среднее значение пикового уровня регорафениба в плазме крови (Cmax) составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3-4 часа после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг (4 таблетки по 40 мг).Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) достигается после приема завтрака с низким содержанием жиров по сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на 48 % при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36 % при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак, экспозиция метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жира.РаспределениеКривая зависимости "концентрация-время" демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 часов после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией препарата. Связь регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99,5 %.МетаболизмМетаболизм регорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М-2 (N-оксид) и M-5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба.In vitro связь М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99,8 % и 99,95 % соответственно.Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизированы микрофлорой желудочно-кишечного тракта, при этом возможноповторное всасывание неконъюгированного препарата и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).ВыведениеПериод полувыведения регорафениба и его метаболита М-2 из плазмы составляет от 20 до 30 часов после приема внутрь. Средний период полувыведения метаболита М-5 составляет около 60 часов (40 - 100 часов).Приблизительно 90 % дозы радиоактивного препарата выводятся в течение 12 дней после его приема, при этом 71 % выводится через кишечник (47 % в виде исходного соединения и 24 % в виде метаболитов) и около 19 % - почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10 %. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов, или продуктом восстановления метаболита М-2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного препарата.Линейность/нелинейностьСистемное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг.Накопление препарата при равновесной концентрации приблизительно в два раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует периоду полувыведения и частоте приема лекарственного средства.После перорального приема регорафениба в дозе 160 мг его средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) в равновесном состоянии достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение максимальной и минимальной концентрации регорафениба в плазме крови составляет менее 2.Для обоих метаболитов М-2 и М-5 свойственно нелинейное накопление в плазме крови. После однократного приема регорафениба концентрации метаболитов М-2 и М-5 намного ниже, чем у исходного соединения. В равновесном состоянии концентрации М-2 и М-5 сопоставимы с концентрацией регорафениба.Фармакокинетика у различных групп пациентовПациенты с нарушением функции печениУ пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности, фармакокинетические параметры регорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной печеночной функцией. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика регорафениба не изучена. Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата (см. раздел "Особые указания").Пациенты с нарушением функции почекУ пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии является такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности или терминальной степенью почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.Пациенты пожилого возрастаВлияние возраста на фармакокинетику регорафениба у пациентов от 29 до 85 лет не обнаружено.ПолНе выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.Этническая принадлежностьНе выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от принадлежности к этнической группе.Электрофизиология сердца/удлинение QTУ пациентов с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинение интервала QT в равновесном состоянии при приеме регорафениба в дозе 160 мг.Показания:Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS;Неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения.Противопоказания:Повышенная чувствительность к регорафенибу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.Детский возраст до 18 летБеременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания)Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью).Тяжелая степень почечной недостаточности (опыт клинического применения отсутствует).С осторожностью:Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях:при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести;при наличии мутации KRAS в опухоли;при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими препаратами, повышающими риск кровотечений;при ишемической болезни сердца.Беременность и лактация:ФертильностьНе проводилось специальных исследований применения регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека.В исследованиях на животных наблюдалось снижение мужской и женской фертильности.Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об опасности препарата Стиварга® для плода. Во время лечения и в течение 8 недель после терапии препаратом Стиварга® женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.БеременностьДанные о применении препарата Стиварга® у беременных женщин отсутствуют.Учитывая механизм действия регорафениба, возможно негативное влияние препарата Стиварга® на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность регорафениба.Период грудного вскармливанияНе установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с женским молоком.Исследования на животных показали, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком.Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом Стиварга®.Способ применения и дозы:Для приема внутрь.Препарат Стиварга® должен назначаться только врачом, имеющим опыт противоопухолевой терапии.Рекомендуемая суточная доза препарата Стиварга® составляет 160 мг (4 таблетки по 40 мг). Препарат назначается один раз в сутки в течение 3 недель. В последующую неделю (4-я неделя от начала лечения) следует перерыв в приеме препарата. Период продолжительностью 4 недели от начала приема является одним курсом лечения препаратом Стиварга®.Таблетки принимают каждый день (один раз в сутки) в одно и то же время после приема пищи, содержащей низкое (< 30 %) количество жира (см. раздел "Фармакокинетика"). Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.Если очередной прием препарата пропущен, пациент должен принять таблетку в тот же день, как только об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу препарата в течение одного дня с целью компенсировать пропущенный прием.В случае рвоты после приема препарата Стиварга® дополнительную таблетку принимать не следует.Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия (см. раздел "Особые указания").Коррекция дозыИндивидуальная переносимость и безопасность лечения может потребовать временного прекращения терапии и/или уменьшения дозы препарата Стиварга®.Коррекция дозы на каждом этапе снижения дозы составляет 40 мг (1 таблетка). Наименьшая рекомендуемая доза препарата Стиварга®составляет 80 мг в сутки. Максимальная суточная доза 160 мг.Пациенты с нарушением функции печениПечень имеет большое значение в выведении регорафениба. Не было выявлено клинически значимых различий в воздействии препарата Стиварга® у пациентов со средним (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Пациентам со средним и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Рекомендуется проводить мониторинг функции печени на фоне терапии препаратом Стиварга® у данной категории пациентов (см. разделы "Фармакокинетика", "Особые указания"). Не рекомендуется лечение препаратом Стиварга® пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку применение препарата у данной категории пациентов не изучено.Пациенты с нарушением функции почекВ клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга® у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (рСКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2) в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Ограниченные данные по фармакокинетике не выявили различий в экспозиции у пациентов со средней степенью почечной недостаточности (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2). Пациентам с легкой и средней степенью почечной недостаточности снижение дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Применение препарата Стиварга® у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) не изучено.ДетиБезопасность и эффективность назначения препарата Стиварга® у детей и подростков до 18 лет не установлена.Пациенты пожилого возрастаВ клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга® у пожилых (65 лет и старше) пациентов в сравнении с более молодыми пациентами. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").ПолВ клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга® между пациентами мужского и женского пола. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").Этническая принадлежностьВ клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга® у пациентов разных этнических групп. Корректировка дозы препарата в зависимости от этнической принадлежности пациента не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").Побочные эффекты:Общий профиль безопасности препарата Стиварга® оценивается на данных клинических исследований с участием более 1200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями.В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (> 30% пациентов) были астения/усталость, ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, повышение артериального давления, дисфония, инфекции.Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме препарата Стиварга® были поражения печени, кровотечения, прободение желудочно-кишечного тракта.Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Стиварга® в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от > 1/10000 до <1/1000). Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний, используется наиболее подходящий термин из Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA).В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.Нарушения со стороны крови и лимфатической системыОчень часто: тромбоцитопения, анемия.Часто: лейкопения.Нарушения со стороны сердца и сосудовОчень часто: кровотечения*, повышение артериального давления.Нечасто: инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияОчень часто: дисфония.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканейОчень часто: ладонно-подошвенная эритродизестезия, кожная сыпь, алопеция.Часто: сухость кожи, эксфолиативный дерматит.Нечасто: поражение ногтей, мультиформная эритема.Редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.Нарушения со стороны желудочно-кишечного трактаОчень часто: диарея, стоматит, рвота, тошнота.Часто: нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит.Нечасто: прободение желудочно-кишечного тракта*, свищ желудочно-кишечного тракта.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путейОчень часто: гипербилирубинемия.Часто: повышение активности трансаминаз.Нечасто: тяжелое нарушение функции печени*#.Нарушения со стороны нервной системыОчень часто: головная боль.Часто: тремор.Редко: синдром задней обратимой энцефалопатии.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканиЧасто: мышечно-скелетная ригидность.Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путейЧасто: протеинурия.Нарушения со стороны эндокринной системыЧасто: гипотиреоз.Нарушения со стороны обмена веществ и питанияОчень часто: снижение аппетита и потребления пищи.Часто: гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия.Лабораторные и инструментальные данныеОчень часто: снижение массы тела.Часто: увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения международного нормализованного отношения (МНО).Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)Редко: кератоакантома/ плоскоклеточный рак кожи.Инфекционные и паразитарные заболеванияОчень часто: инфекции.Общие расстройства и нарушения в месте введенияОчень часто: астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.* сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции;# в соответствии с критериями Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени.Поражения печениТяжелое лекарственное поражение печени со смертельным исходом наблюдалось у трех пациентов из более чем 1200 пациентов, принимавших участие во всех клинических исследованиях и получавших терапию препаратом Стиварга® (0,25%). У двоих из данных пациентов отмечались метастазы в печени. Дисфункция печени у данных пациентов началась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз > 20 х ВГН (верхняя граница нормы), сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В результате биопсии печени у двух пациентов был обнаружен некроз клеток печени с воспалительным инфильтратом.КровотеченияВ двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы общая частота кровотечений у пациентов, получавших препарат Стиварга®, составила 19,3 %. Большинство случаев кровотечения имели легкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 16,9 %). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (7,6 %). Летальные исходы у пациентов, получавших препарат Стиварга®, отмечались редко (0,6 %) и чаще были связаны с поражением дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.ИнфекцииВ двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (все степени: 31,0 % по сравнению с 14,4 %). Чаще инфекции у пациентов, получавших препарат Стиварга®, имели легкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 22,9 %) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8 %), назофарингит (4,2 %), а также кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (2,4 %). Не наблюдалось различий по частоте летальных исходов в связи с развитием инфекции у пациентов, получавших препарат Стиварга® (0,6 %) и у пациентов, получавших плацебо (0,6 %).Ладонно-подошвенная эритродизестезияВ плацебо-контролируемом исследовании III фазы общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов с метастатическим колоректальным раком, принимавших препарат Стиварга®, составила 45,2 % и у пациентов, получающих плацебо - 7,1 %. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии составила 66,7 % у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, и 15,2 % у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов, получавших препарат Стиварга®, отмечалось во время первого цикла лечения и имело легкую или среднюю степень тяжести (1-я и 2-я степени: 28,6 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 44,7 % у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии 3-й степени составила 16,6 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 22,0 % у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.Повышение артериального давленияВ плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком общая частота случаев повышения артериального давления составила 30,4 % у пациентов, принимавших препарат Стиварга®, и 7,9 % у пациентов, принимавших плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев повышения артериального давления составила 59,1 % у пациентов, получавших препарат Стиварга®, и 27,3 % у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев повышения артериального давления у пациентов, получавших препарат Стиварга®, было зарегистрировано в течение первого цикла лечения. При этом случаи повышения артериального давления имели легкую и умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 22,8 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 31,1 % у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота случаев повышения артериального давления 2-й степени составила 7,6 % (у пациентов с колоректальным раком) и 27,3 % (у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Был зарегистрирован один случай повышения артериального давления 4-й степени у пациента с гастроинтестинальной стромальной опухолью.ПротеинурияВ плацебоконтролируемом исследовании III фазы среди пациентов с метастатическим колоректальным раком частота случаев протеинурии, связанной с лечением, составила 7,4 % у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, в сравнении с 2,4 % у пациентов, принимавших плацебо. После развития протеинурии у 40,5 % пациентов из группы препарата Стиварга® и 66,7 % пациентов из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значением. В плацебоконтролируемом исследовании III фазы среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев протеинурии составила 6,8 % у пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга®, в сравнении с 1,5% у пациентов, принимавших плацебо.Нарушения со стороны сердца и сосудовВо всех проводимых клинических исследованиях нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (все степени) чаще регистрировались (20,5 % относительно 10,4 %) у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, в возрасте 75 лет или старше (N=78), чем у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, в возрасте до 75 лет (N=995).Лабораторные и инструментальные данныеВ двух плацебоконтролируемых исследованиях III фазы у 26,1 % пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, и у 15,1 % пациентов, получавших плацебо, концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) была выше верхней границы нормы. Значения ТТГ в 4 раза превышающие верхнюю границу нормы были зарегистрированы у 6,9 % пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, и у 0,7 % пациентов, принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (Т3 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 25,6 % пациентов, получающих терапию Стиварга®, и у 20,9 % пациентов, получающих плацебо. Концентрация свободного тироксина (Т4 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 8,0 % пациентов в группе терапии препаратом Стиварга® и у 6,6 % пациентов из группы плацебо. В целом, приблизительно у 7 % пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга®, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.Передозировка:СимптомыВ клинических исследованиях максимальная суточная доза препарата Стиварга® составляла 220 мг. Наиболее частыми нежелательными реакциями при данной дозе препарата были нежелательные реакции со стороны кожи, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, повышение артериального давления, общая слабость.ЛечениеСпецифический антидот не известен.В случае передозировки прием препарата Стиварга® следует прекратить и применять стандартную симптоматическую терапию. Пациент должен находиться под наблюдением врача до стабилизации состояния.Взаимодействие:Индукторы CYP3A4/ингибиторы CYP3A4 и UGT1A9In vitro было показано, что регорафениб метаболизируется цитохромом CYP3A4 и уридинфосфатглюкуронилтрансферазой UGT1A9.Применение кетоконазола (400 мг в течение 18 дней), сильного ингибитора изофермента CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на пятый день) приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 33% и снижению среднего воздействия его активных метаболитов, М-2 (N-оксид) и M-5 (N-оксид и N-дезметил) приблизительно на 90 %. Не рекомендуется применять препарат Стиварга® совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба в стабильном состоянии и его метаболитов (М-2 и М-5) не изучалось.Не рекомендуется применять сильные ингибиторы UGT1A9 (например, мефенаминовая кислота, дифлунизал и нифлумовая кислота) во время терапии регорафенибом, поскольку их влияние на экспозицию регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не изучалось.Применение рифампина (600 мг в течение 9 дней), сильного индуктора CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на седьмой день) приводило к снижению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 50 %, увеличению среднего воздействия активного метаболита М-5 в 3-4 раза, при этом не отмечалось изменения экспозиции активного метаболита М-2. Другие сильные ингибиторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) могут увеличивать метаболизм регорафениба. Не рекомендуется применять препарат Стиварга® совместно с сильными индукторами CYP3A4 или подбирать лекарственные средства, которые не влияют на CYP3A4 или индуцируют его в минимальной степени.Субстраты UGT1A1 и UGT1A9In vitro было показано, что регорафениб, также как и его активный метаболит М-2, подавляет глюкуронизацию под действием UGT1A1 и UGT1A9, в то время как метаболит M-5 подавляет UGT1A1 только в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.Применение регорафениба с последующим 5-дневным перерывом перед назначением иринотекана приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) SN-38 , субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана приблизительно на 44%. Также отмечалось увеличение среднего воздействия (AUC) иринотекана приблизительно на 28%. Эти данные показывают, что комбинированное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и P-гликопротеинаIn vitro было показано, что регорафениб (IC50 около 40-70 нмоль) и его метаболиты М-2 (IC50 390 нмоль) и М-5 (IC50 150 нмоль) являются ингибиторами белка резистентности рака молочной железы BCRP. Регорафениб (IC50 около 2 мкмоль) и его метаболит М-2 (IC50 1,5 мкмоль) ингибируют P-гликопротеин. Комбинированное применение с регорафенибом может повышать концентрацию в плазме сопутствующих субстратов BCRP (например, метотрексат) или субстратов P-гликопротеина (например, дигоксин).Ингибиторы Р-гликопротеина и BCRP/стимуляторы Р-гликопротеина и BCRPИсследования in vitro показывают, что метаболиты регорафениба М-2 и М-5 являются субстратами Ргликопротеина и BCRP. Ингибиторы и стимуляторы BCRP и Ргликопротеина могут препятствовать экспозиции М-2 и М-5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.Селективные субстраты изоформы CYPIn vitro было показано, что регорафениб является конкурентоспособным ингибитором цитохромов CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 в концентрациях, которые достигаются in vivo в стабильном состоянии (максимальная концентрация в плазме 8,1 мкмоль). In vitroингибирующее действие в отношении CYP3A4 и CYP2C19 менее выражено.Было проведено исследование с целью оценки влияния приема регорафениба в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов CYP2C8 (розиглитазон), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам).Фармакокинетические данные показывают, что регорафениб можно применять совместно с субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19. При этом не отмечается клинически значимого взаимодействия между лекарственными препаратами.АнтибиотикиПрофиль концентрация-время показывает, что регорафениб и его метаболиты могут подвергаться печеночно-кишечной циркуляции (см. раздел "Фарма