инструкция

Активное вещество: доксорубицин (doxorubicin)

Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Лекарственная форма

КЕЛИКС®

концентрат д/пригот. р-ра д/в/в введения 2 мг/1 мл: фл. 10 мл 1 шт. рег. №: П N015921/01 от 15.07.09 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Форма выпуска, состав и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения в виде полупрозрачной суспензии красного цвета.

Вспомогательные вещества: натрия карбамоилметоксиполиэтиленгликольдистеароилглицерофосфоэтаноламин, фосфатидилхолин, холестерин, аммония сульфат, сахароза, гистидин, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода д/и.

10 мл - флаконы стеклянные (1) - коробки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения в виде полупрозрачной суспензии красного цвета.

Вспомогательные вещества: натрия карбамоилметоксиполиэтиленгликольдистеароилглицерофосфоэтаноламин, фосфатидилхолин, холестерин, аммония сульфат, сахароза, гистидин, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода д/и.

25 мл - флаконы стеклянные (1) - коробки картонные.

Показания

— метастатический рак молочной железы при наличии показаний к терапии антрациклинами, в т.ч. в случае повышенного риска кардиологических осложнений и при неэффективности терапии таксанами;

— распространенный рак яичников при неэффективности химиотерапии препаратами платины;

— прогрессирующая множественная миелома (в комбинации с бортезомибом) у пациентов, получивших, по крайней мере, одну линию химиотерапии и перенесших трансплантацию костного мозга (ТКМ), или не являющихся кандидатами на ТКМ.

Побочное действие

Определение частоты побочных эффектов: часто ( ?5%), нечасто (от 1% до <5%), редко (<1% ; в этой категории приводятся только клинически значимые нежелательные реакции).

Тяжелые побочные реакции (серьезные и жизнеугрожающие) составляют от 0 до 5% от числа нежелательных явлений каждого вида, и лишь в некоторых случаях их частота выше (при лейкопении – 6.8%, стоматите – 7.4%, нейтропении – 8.5%, ладонно-подошвенном синдроме - 19%).

Со стороны системы кроветворения: миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения); редко - нейтропеническая лихорадка. У больных раком яичников часто - гематологическая токсичность. У больных раком молочной железы часто - анемия; нечасто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. У пациентов с множественной миеломой (получавших Келикс® в комбинации с бортезомибом) нечасто - лимфопения и нейтропеническая лихорадка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - боль в груди, периферические отеки, тахикардия, приливы, кардиотоксическое действие (клинически значимое изменение фракции выброса левого желудочка, в редких случаях ассоциированное с симптомами застойной сердечной недостаточности); редко – понижение АД. У пациентов с множественной миеломой нечасто - понижение или повышение АД, ортостатическая гипотензия, флебит. Частота и выраженность симптомов кардиотоксичности при терапии Келиксом ниже, чем при терапии - в сопоставимых дозах - традиционным доксорубицином.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, анорексия, запор, диарея, мукозит, стоматит, тошнота, рвота; нечасто - дегидратация, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, эзофагит, гастрит, гингивит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса; редко - метеоризм, боль в полости рта. У пациентов с множественной миеломой часто - диспепсия, афтозный стоматит и снижение аппетита, извращение вкуса; нечасто - боли в верхней части живота.

Дерматологические реакции: часто - ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), алопеция, кожная сыпь, эритема; нечасто - сухость кожи, дерматит, эксфолиативный дерматит, макуло-папулезная сыпь, везикуло-буллезная сыпь, поражение ногтей, нарушение пигментации кожи, кожные язвы, зуд кожи; редко - акне, буллезная сыпь, десквамация эпидермиса, крапивница; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. У пациентов с множественной миеломой часто - сухость кожи; нечасто - алопеция, аллергический дерматит, лекарственный дерматит, эритема, папулезная сыпь, петехии и кожный зуд.

Со стороны нервной системы: часто - парестезии, утомляемость; нечасто - головокружение, сонливость, беспокойство; редко - невропатия, депрессия, повышение тонуса гладких мышц. У пациентов с множественной миеломой часто - головная боль, головокружение, бессонница, невралгия, невропатия, периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия и полиневропатия; нечасто - обморок, дизестезия, гипестезия и сонливость.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия; редко - оссалгия. У пациентов с множественной миеломой часто - боли в конечностях, нечасто - артралгия, мышечная слабость, мышечные спазмы и боль в грудной клетке.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит; редко - слезотечение.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - эритема мошонки.

Инфузионные реакции: (в основном наблюдаются во время первой инфузии и в результате взаимодействия с другими лекарственными средствами) анафилактоидные реакции, приступ удушья, отек лица, расширение сосудов, повышение или снижение АД, крапивница, боль в спине, боль в грудной клетке, озноб, лихорадка, тахикардия, диспепсия, тошнота, головокружение, затруднение дыхания, фарингит, кожная сыпь, зуд кожи, повышенная потливость, судороги (очень редко), а также реакции в месте инъекции. У пациентов с множественной миеломой, получавших Келикс® и бортезомиб, частота инфузионных реакций составила 3%. Временная остановка инфузии обычно приводит к купированию этих реакций без дополнительного лечения. При последующих введениях Келикса инфузионные реакции возобновляются редко.

Местные реакции: при попадании препарата под кожу редко - некроз окружающих тканей.

Клинически значимые изменения данных лабораторных исследований: нечасто - повышение активности ACT и общего билирубина в сыворотке крови, повышение концентрации сывороточного креатинина; редко - повышение активности АЛТ в сыворотке крови. У пациентов с множественной миеломой нечасто - повышение активности АЛТ в сыворотке крови, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия.

Прочие: часто - астения, лихорадка, фарингит, повышенная утомляемость, слабость; нечасто - головная боль, недомогание, усиление кашля, опоясывающий лишай, кандидоз слизистой оболочки полости рта, повышенная потливость, инфекция мочевыводящих путей, тромбофлебит, венозный тромбоз; редко - анафилактические реакции, кахексия, фолликулит, простой герпес, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей, тромбоэмболия легочной артерии, дизурия, вагинит, кандидоз гениталий. У пациентов с множественной миеломой часто - одышка, простой герпес, опоясывающий лишай, снижение массы тела, нечасто - озноб, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, повышение температуры тела, вирусные инфекции, периферические отеки, носовое кровотечение и одышка при физической нагрузке.

Комбинированная терапия

Со стороны системы кроветворения: у пациентов, получавших как комбинированную терапию препаратом Келикс® и бортезомибом, так и монотерапию бортезомибом, наиболее часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Частота нейтропении 3-4 степени на фоне комбинированной терапии была выше, чем при монотерапии бортезомибом (28% и 14% соответственно). Частота тромбоцитопении 3-4 степени также была выше у пациентов, получавших комбинированную терапию (соответственно 22% и 14%). Частота анемии была сопоставимой в двух группах (7% и 5%).

Со стороны пищеварительной системы: при комбинированной терапии стоматит встречался чаще (16%), чем при монотерапии (3%). Большинство случаев стоматита были ? 2 степени тяжести. Стоматит 3 степени развился у 2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Случаев стоматита 4 степени зарегистрировано не было. У пациентов, получавших комбинированную терапию, тошнота и рвота встречались чаще (40% и 28% соответственно), чем у пациентов, которым проводилась монотерапия (32% и 15%). Большинство случаев были 1-2 степени тяжести.

Лечение бортезомибом или комбинацией препаратов (бортезомиб и Келикс®) было прекращено из-за нежелательных явлений у 38% пациентов. Основными нежелательными реакциями, которые служили причиной отмены бортезомиба или препарата Келикс®, были ладонно-подошвенный синдром, невралгия, периферическая невропатия, тромбоцитопения, снижение фракции выброса левого желудочка и утомляемость.

Противопоказания к применению

— возраст до 18 лет;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при недостаточности кровообращения, предшествующем применении других антрациклинов, совместном назначении с препаратами, обладающими цитотоксическим (особенно миелотоксическим) действием, подагре (в т.ч. в анамнезе), уратном нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе), заболеваниях сердца (кардиотоксическое действие может отмечаться при более низких суммарных дозах), печеночной недостаточности.

Угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая химио- или лучевая терапия), паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным: простой герпес, опоясывающий герпес /виремическая фаза/, ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз /установленный или подозреваемый/) повышают риск развития тяжелого генерализованного заболевания.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения, а также в течение 6 мес после его отмены должны использовать надежные методы контрацепции.

Применение при нарушениях функции печени

Пациентам с нарушением функции печени при содержании билирубина в сыворотке крови от 1.2 до 3 мг/дл расчетную дозу снижают на 25%. Если содержание билирубина превышает 3 мг/дл, расчетную дозу снижают на 50%. Если пациент хорошо перенес введение этой дозы (без гипербилирубинемии или повышения активности печеночных ферментов в сыворотке крови), то следующую дозу повышают до предыдущего уровня (т.е. при снижении дозы на 25% ее повышают до полной дозы, при снижении дозы на 50% - повышают до 75% полной дозы). При хорошей переносимости в последующих циклах дозу можно повысить до полной дозы. Келикс можно назначать пациентам с метастазами в печень с сопутствующей гипербилирубинемией и повышением активности печеночных ферментов, до 4 раз превышающих верхнюю границу нормы. Перед введением Келикса следует провести клинико-лабораторное исследование функции печени, включая определение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, билирубина.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекции режима дозирования не требуется.

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Особые указания

Келикс® следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения цитостатической терапии.

Поскольку Келикс® обладает особенными фармакокинетическими свойствами, не следует проводить чередующиеся циклы терапии Келиксом и традиционным доксорубицином.

Увеличение частоты развития застойной сердечной недостаточности возможно при суммарной дозе доксорубицина, превышающей 450 мг/м2, или в меньшей дозе - при наличии факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы (предшествующая лучевая терапия на область средостения или терапия в сочетании с циклофосфамидом).

Всем пациентам, получающим терапию Келиксом, рекомендуется проводить ЭКГ-контроль. Преходящие изменения на ЭКГ, такие как уплощение зубца Т, снижение сегмента ST и клинически малозначимые нарушения ритма не являются обязательными показаниями к отмене Келикса. Специфическим проявлением кардиотоксического действия является снижение вольтажа комплекса QRS. При возникновении такого изменения, следует рассмотреть возможность проведения биопсии миокарда как наиболее специфического теста для диагностики повреждения сердечной мышцы, вызванного антрациклинами.

Методы измерения фракции выброса левого желудочка - ЭхоКГ и являющийся предпочтительным MUGA-сканирование (многовходная артериография) - относятся к более специфичным методам контроля состояния функции сердца по сравнению с ЭКГ. Именно эти методы следует использовать перед началом и во время проведения терапии Келиксом. Измерение фракции выброса левого желудочка является обязательным при каждом последующем введении Келикса при суммарной дозе препарата превышающей 450 мг/м2.

При подозрении на кардиомиопатию, т.е. при снижении фракции выброса левого желудочка по сравнению с этим показателем до начала лечения и/или при прогностически значимом снижении данного показателя (менее 45%) следует провести биопсию миокарда.

Перечисленные методы исследования для выявления возможного отрицательного воздействия терапии антрациклинами на сердечную деятельность рекомендуется применять в следующей последовательности: ЭКГ-контроль, измерение фракции выброса левого желудочка, биопсия миокарда.

Если по результатам обследования можно предположить повреждение миокарда, связанное с терапией Келиксом, следует провести тщательную оценку соотношения предполагаемой пользы от продолжения применения Келикса и риска развития кардиотоксичности.

Застойная сердечная недостаточность вследствие кардиомиопатии может развиться неожиданно, без предшествующих изменений на ЭКГ, а также может появиться через несколько недель после прекращения терапии.

Пациентам с кардиологическими заболеваниями, требующими соответствующей терапии, назначение Келикса возможно только в случае, когда польза от применения препарата превышает риск для пациента.

При расчете кумулятивной дозы доксорубицина следует принимать в расчет любое предшествующее или сопутствующее назначение кардиотоксических препаратов (другие антрациклины/антрахиноны или 5-фторурацил).

Во время терапии Келиксом следует регулярно и, как минимум, перед каждым введением препарата контролировать картину периферической крови с обязательным подсчетом числа клеток.

Стойкая выраженная миелосупрессия может привести к развитию суперинфекции или кровотечению.

У пациентов, получавших комбинированную химиотерапию, включающую доксорубицин (как и при применении других ДНК-связывающих противоопухолевых препаратов) отмечались случаи развития вторичного острого миелобластного лейкоза и миелодиспластического синдрома, в связи с чем рекомендуется таким пациентам периодически проводить контроль гематологических показателей.

Инфузионные реакции возникают, как правило, во время первой инфузии. Временная остановка инфузии обычно приводит к разрешению симптоматики без дополнительного лечения. Тем не менее, при введении Келикса должны быть подготовлены лекарственные средства, предназначенные для купирования инфузионных реакций (эпинефрин, антигистаминные средства, ГКС и другие препараты для оказания неотложной медицинской помощи).

При появлении симптомов инфузионной реакции, следует немедленно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию (в т.ч. антигистаминные препараты и/или ГКС короткого действия). Возобновление инфузий возможно после полного купирования всех симптомов с уменьшением скорости введения Келикса. Инфузионные реакции редко повторяются после проведения первого цикла терапии Келиксом.

Ладонно-подошвенный синдром, как правило, появляется после 2-3 циклов терапии. У большинства пациентов симптомы проходят через 1-2 недели (на фоне или без применения ГКС).

Для профилактики и лечения этого синдрома применяют пиридоксин в дозе 50-150 мг/сут. Другие методы лечения и профилактики ладонно-подошвенного синдрома начинают через 4-7 дней после введения Келикса. Для профилактики этого синдрома следует содержать руки и ноги в прохладном состоянии (ванночки для кистей и стоп и ванны для тела с пониженной температурой воды, плавание в прохладной воде); также следует избегать излишнего воздействия теплой/горячей воды и стараться не носить плотно облегающие носки, перчатки, тесную обувь, чтобы не нарушать кровообращение в ногах и руках.

Проявления этого осложнения можно значительно уменьшить за счет увеличения интервала между введениями на 1-2 недели или за счет снижения дозы. Однако эти реакции могут быть выраженными и потребовать прекращения терапии.

При появлении симптомов экстравазального попадания препарата (жжение, покраснение) немедленно прекращают инфузию и обкладывают льдом место введения на 30 мин. Введение препарата продолжают в другую вену.

При назначении препарата больным сахарным диабетом следует учитывать, что Келикс® содержит сахарозу, и, что препарат вводят вместе с 5% раствором декстрозы.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Келикса у пациентов в возрасте до 18 лет до конца не изучены.

Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами

Хотя Келикс® напрямую не влияет на способность к вождению автомобиля, тем не менее, у некоторых пациентов может отмечаться головокружение, сонливость. Поэтому в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автомобиля и управления механизмами.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности - 20 месяцев. Не использовать после истечения срока годности.

Рекомендуется вводить Келикс® немедленно после разведения 5% раствором декстрозы для инфузий. В случаях, когда это невозможно, приготовленный раствор можно хранить при температуре от 2° до 8°С и использовать в течение 24 ч.