Санкт-Петербург
инструкция
Цена в аптеках Санкт-Петербурга
Действующее веществоБлинатумома б
Аналогичные препаратыРаскрыть
Лекарственная форма:
порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий
Состав:
Каждый флакон с препаратом содержит:
Активный ингредиент: блинатумомаб - 35 мкг;
Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат - 3,68 мг, трегалозы дигидрат - 105,0 мг, лизина гидрохлорид - 25,58 мг, полисорбат 80 - 0,70 мг, натрия гидроксид - сколько потребуется для корректировки pH до 7,0.
Каждый флакон с раствором стабилизатора для приготовления раствора для инфузий содержит:
лимонной кислоты моногидрат - 52,5 мг, лизина гидрохлорид - 2283,8 мг, полисорбат 80 - 10 мг, натрия гидроксид - qs до pH до 7,0, вода для инъекций - qs до 10 мл.
Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство, антитела моноклональные
АТХ: L.01.X.C.19 Блинатумомаб Фармакодинамика:
Механизм действия
Блинатумомаб является биспецифическим активатором Т-клеток (BiTE®) и представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном CD 19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба является поликлональной по природе и не зависит от молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует повышение экспрессии молекул клеточной адгезии, выработку цитологических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток, и приводит к ликвидации клеток CD19+. Фармакодинамические эффекты
У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы. Во время непрерывной внутривенной инфузии в течение 4 недель, фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением Т-клеток, быстрой элиминацией периферических В-клеток и транзиторным повышением цитокинов.
После начала инфузии препаратом Блинцито или увеличения дозы, наблюдалось перераспределение периферийных Т-клеток (т.е. адгезия Т-клеток к эндотелию и/или трансмиграция в ткани кровеносных сосудов). У большинства пациентов уровни Т-клеток первоначально снижались в течение 1-2 дней, а затем возвращались к исходным в течение 7-14 дней. У некоторых пациентов наблюдалось увеличение числа Т-клеток выше исходного уровня (экспансия Т-клеток). У большинства пациентов уровни периферийных В-клеток быстро снижались до неопределяемого уровня в ходе лечения при дозах ? 5 мкг/м2 /день или ? 9 мкг/день. Восстановления числа периферических В-клеток в течение 2 недель перерыва между циклами лечения не наблюдалось. Неполное истощение В-клеток происходило при дозах 0,5 мкг/м2 день и 1,5 мкг/м /день, а у нескольких не отвечающих - при более высоких дозах. Было отмечено повышение концентраций IL-6, IL-10, и IFN-? при определении уровней цитокинов IL-2, 1L-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-? и IFN-?. Транзиторное повышение цитокинов было отмечено в первые 2 дня после начала инфузии препаратом Блинцито. Повышенные уровни цитокинов возвращались к исходным в течение 24-48 часов во время инфузии. В последующих циклах лечения, повышение цитокинов наблюдалось у меньшего количества пациентов с меньшей интенсивностью по сравнению с первоначальными 48 часами первого цикла лечения. Иммуногенность
Иммуногенность препарата Блинцито была оценена с помощью скринингового иммуноанализа методом определения электрохемилюминесценции (ЭХЛ) для обнаружения связывающих антител к блинатумомабу. Для пациентов с положительным результатом в скрининговом иммуноанализе сыворотки был выполнен биологический анализ in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.
В клинических исследованиях у 0,9% (2 из 225) пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получавших препарат Блинцито, обнаружен положительный результат на антитела к блинатумомабу; в обоих случаях антитела были нейтрализующими. Образование антител к блинатумомабу может повлиять на фармакокинетику препарата Блинцито. Связи между развитием антител и развитием нежелательных реакций отмечено не было.
Как и все терапевтические белки, блинатумомаб обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует связаться с официальным представителем компании в Российской Федерации для проведения анализа на антитела. Обнаружение образования антител к блинатумомабу в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, нескольких факторов, в том числе методика анализа, обращение с пробами, время отбора проб, сопутствующие препараты и основное заболевание, могут влиять на частоту положительного ответа на антитела (включая нейтрализующие антитела). По этим причинам сравнение частоты возникновения антител к блинатумомабу с частотой возникновения антител к другим препаратам может вводить в заблуждение. Фармакокинетика: Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м2/день (приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/день). После непрерывной внутривенной инфузии, равновесная концентрация в сыворотке (Css) была достигнута в течение суток и оставалась стабильной со временем. Увеличение средних значений Css было приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/день и 28 мкг/день для лечения рецидивирующего/рефрактерного ОЛЛ, средняя (SD) Css была 211 (258) пг/мл и 621 (502) пг/мл соответственно. Распределение Расчетный средний (SD) объем распределения в терминальной фазе (Vz) при непрерывной внутривенной инфузии блинатумомаба составил 4,52 (2,89) л. Метаболизм Метаболический путь блинатумомаба не изучался. Ожидается, что как и другие терапевтические белки, препарат Блинцито будет деградировать на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей. Выведение
Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной внутривенной инфузии у пациентов, получающих блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2,92 (2,83) л/час. Среднее (SD) время полувыведения составляло 2,11 (1,42) часов. При тестируемых клинических дозах незначительные количества блинатумомаба выводились из организма в моче.
Вес тела, площадь поверхности тела, пол и возраст
Чтобы оценить влияние демографии на фармакокинетику блинатумомаба, был проведен фармакокинетический анализ в популяциях. Результаты показывают, что возраст (от 7 месяцев до 80 лет), пол, масса тела (от 7,5 до 149 кг), и площадь поверхности тела (от 0,37 до 2,70 м2) не влияют на фармакокинетику блинатумомаба.
Почечная недостаточность
Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.
Анализы фармакокинетики показали приблизительно 2-кратное различие в средних значениях клиренса блинатумомаба у пациентов с умеренной почечной дисфункцией и нормальной функцией почек. Поскольку была выявлена высокая вариабельность между пациентами (CV% до 95,6%), а значения клиренса у пациентов с почечной недостаточностью были в основном в пределах, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек, клинически значимого влияния функции почек на клинические исходы не ожидается. Лекарственные взаимодействия
Результаты теста in vitro в гепатоцитах человека показывают, что блинатумомаб не влияет на активность ферментов CYP450.
Транзиторное повышение цитокинов может повлиять на активность ферментов CYP450. Исходя из физиологических моделей фармакокинетики (ФМФК), влияние транзиторного повышения цитокинов на активность ферментов CYP450 составляет менее 30% и длится меньше одной недели; влияние на экспозиции чувствительных субстратов CYP450 меньше 2-кратного. Следовательно, опосредованное блинатумомабом повышение цитокинов, по-видимому, имеет низкий потенциал клинически значимого лекарственного взаимодействия.
Особые группы пациентов
Дети
При применении у детей фармакокинетика блинатумомаба в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/м2/сутки носит линейный характер. При применении в рекомендованных дозах средняя (SD) равновесная концентрация (Css) составляла 162 (179) и 533 (392) пг/мл при применении в дозах 5 и 15 мкг/м2/сутки соответственно. Расчетный средний (SD) объем распределения (Vz), клиренс (CL) и период полувыведения (t1/2,z) составляли 3,91 (3,36) л/м2, 1,88 (1,90) л/ч/м2 и 2,19 (1,53) ч соответственно. Показания: Пре-В-клеточный отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Противопоказания:
Гиперчувствительность к блинатумомабу или к любому компоненту препарата;
тяжелая степень почечной недостаточности;
тяжелая степень печеночной недостаточности;
беременность;
период грудного вскармливания. Беременность и лактация:
Беременность
Безопасность и эффективность препарата Блинцито у беременных женщин не установлены. В исследовании эмбриофетальной токсичности, проведенном на мышах с использованием мышиной суррогатной молекулы, никаких признаков материнской токсичности, эмбриотоксичности или тератогенности обнаружено не было. У беременных мышей наблюдалось ожидаемое истощение В- и Т-клеток, но гематологические эффекты на плод не оценивались.
Эксперименты на животных не всегда позволяют экстраполировать данные на человека. Поэтому не известно, может ли препарат Блинцито повредить плоду при введении беременной женщине. Применение препарата при беременности противопоказано. Период грудного вскармливания
Не известно, выводится ли препарат Блинцито в материнское молоко. Вследствие потенциальной способности препарата Блинцито вызывать нежелательные явления у младенцев, применение препарата Блинцито в период грудного вскармливания противопоказано. Фертильность
Исследований для оценки воздействия препарата Блинцито на фертильность не проводилось. Никакого воздействия на репродуктивные органы самцов или самок мыши в 13-недельном исследовании токсичности с мышиной суррогатной молекулой обнаружено не было. Способ применения и дозы:
Госпитализация рекомендуется как минимум в течение первых 9 дней первого цикла и в первые 2 дня второго цикла. Начало всех последующих циклов и повторное начало лечения (например, если лечение прервано на 4 или более часов), необходимо проводить под контролем врача или с госпитализацией.
Инфузионные пакеты с препаратом Блинцито должны быть подготовлены для выполнения инфузии в течение 24 часов, 48 часов, 72 часов или 96 часов.
Наиболее серьезные нежелательные реакции, которые могут возникать во время лечения препаратом Блинцито, включают: неврологические явления, инфекции, синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли и нейтропению/фебрильную нейтропению.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (возникающими у > 20% пациентов по результатам анализа объединенных данных клинических исследований (n = 475)) были: гипертермия, головная боль, утомляемость, тошнота, тремор, гипокалиемия, диарея и озноб.
Нежелательные реакции представлены ниже по классам систем органов и категориям частоты. Категории частоты были определены по общему коэффициенту частоты, зарегистрированному для каждой нежелательной реакции в объединенных данных клинических исследований (N= 475). В каждом классе систем органов нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
| Класс систем органов по MedDRA | Нежелательная реакция |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Ринит |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Гипофосфатемия Гипокальциемия |
| Нарушения со стороны сосудов | Гипертония |
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | Носовое кровотечение |
| Лабораторные показатели | Повышение концентрации лактатдегидрогеназы в крови |
Другие особые популяции
В целом, профили безопасности у пациентов пожилого возраста (? 65 лет) и пациентов младше 65 лет, получавших препарат Блинцито, были сопоставимыми. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.
Опыт пострегистрационного применения
У пациентов, получающих препарат Блинцито, отмечались жизнеугрожающие и смертельные нежелательные явления.
